El 15 de marzo de 2011 fue electo como Presidente del Senado de la República para el periodo 2011-2012, transformándose en la segunda autoridad política del país.
Miembro fundador del Partido Por la Democracia (PPD) y defensor de los derechos ciudadanos y de las libertades públicas. Ha desarrollado una fuerte labor en el campo de la salud, en materias medioambientales y en campañas de alto impacto, como es la nacionalización del agua, la rotulación de los alimentos y el derecho de los niños, entre otros.
Fue el fundador de la Bancada Verde del Parlamento Nacional, la que ha logrado aunar esfuerzos de diversas tendencias políticas, muchas veces antagónicas, en pro de la defensa del medio ambiente.
Dirigente estudiantil y Presidente del Centro de Alumnos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Chile. Artífice del movimiento ecologista universitario Pehuén, que durante los años ochenta tomó los temas medioambientales como bandera de lucha
Pionero en la defensa de los derechos ciudadanos, de los indígenas, las minorías sexuales, los consumidores y trabajadores.
En los 90´ Guido Girardi se desempeñó como salubrista en el Ministerio de Salud, lo que compatibilizaba con la atención médica de menores de edad en la Comuna de Cerro Navia.
Durante los años 1992 y 1993 se desempeñó como Director del Servicio de Salud Metropolitano del Ambiente, entidad desde donde efectuó una fuerte fiscalización en materia sanitaria.
En 1994 resultó electo diputado, con una amplia mayoría, por el distrito 18 que comprende las comunas de Cerro Navia, Lo Prado y Quinta Normal. En 1997 ganó su primera reelección con el 67% de los votos y en 2001 con el 59% de éstos, convirtiéndose en el diputado más votado del país.
En 2006 se convierte en Senador de la República en representación de Santiago Poniente, obteniendo la primera mayoría con más de 400 mil votos. Desde el Parlamento se ha preocupado de luchar por el medioambiente, la salud y la igualdad. Ha presidido la Comisión de Salud, Transporte y Telecomunicaciones y ha participado de la Comisión de Medio Ambiente, entre otras.
En el ámbito partidario, entre 2000-2002 asume su primer periodo como Presidente del Partido Por la Democracia siendo reelecto hasta el 2003. Tras éste asume la primera Vicepresidencia del PPD cargo que ocupa hasta hoy.
Apasionado y estudioso de la paleontología y la biología evolutiva.